Durante un ciclo ovulatorio espontáneo, inician su desarrollo alrededor de 10 a 12 folículos (estructura del ovario en cuyo interior están los ovocitos), pero de ellos, sólo uno alcanza la madurez (folículo dominante) y es el que ovula o se rompe liberando al óvulo u ovocito. Esto se logra mediante estímulos hormonales que van de la hipófisis al ovario y viceversa. El resto de los folículos se reabsorben y los ovocitos que contienen se pierden. Así, sólo un ovocito tiene la oportunidad de ser fecundado en cada ciclo espontáneo.
En ocasiones extraordinarias, crece más de un folículo, con la consiguiente maduración y ovulación de más de un ovocito. Estos son los casos en que pueden nacer “gemelos” (gemelos no idénticos o mellizos) en forma espontánea, lo que ocurre con una frecuencia de 1 por cada 95 embarazos.
El objetivo de la estimulación de la ovulación es evitar la reabsorción de la población de folículos que acompaña al dominante y que de esta manera, un mayor número de folículos crezcan en ambos ovarios. Así se dispone de un mayor número de ovocitos que pueden ser aspirados y luego inseminados para lograr su fecundación.
¿Por qué se requiere más de un ovocito para un procedimiento de fertilización asistida?
No todos los ovocitos se fecundan. Además, no todos los ovocitos fecundados llegarán a ser un embrión y no todos los embriones llegarán a implantarse. Entre otros factores, la posibilidad de implantación y el normal desarrollo del embrión dependen de la edad de la mujer, que se relaciona con la probabilidad de tener ovocitos con alteraciones cromosómicas: la frecuencia de éstas aumenta con la edad de la mujer y puede alcanzar aproximadamente un 80% de los ovocitos producidos en mujeres de 40 años o más. Por lo tanto, durante todo este proceso se produce una reducción progresiva del número de embriones que realmente tienen la posibilidad de implantarse y dar origen a un niño, por lo que, mientras mayor sea el número de ovocitos recuperados, mayor será el número de ovocitos normales y, de esta forma, aumenta la posibilidad de tener embriones normales que se puedan implantar.
Medicamentos que se utilizan en el ciclo de estimulación de la ovulación.
1. Píldoras anticonceptivas orales:
Aunque su uso no pretende estimular la ovulación, muchos protocolos de estimulación ovárica incluyen el uso de anticonceptivos orales que se toman entre 10 días y 4 semanas, antes de comenzar con las inyecciones de gonadotrofinas, con el fin de moderar la producción hormonal o programar un ciclo. Si se utilizan, los efectos colaterales son los mismos que pueden aparecer en mujeres que los están utilizando para anticoncepción e incluyen sangramiento fuera de tiempo, dolor de cabeza, sensibilidad mamaria, náuseas y riesgo de formación de coágulos en las venas (trombosis), especialmente en mujeres de mayor riesgo, como obesas y fumadoras.
2. Medicamentos que se utilizan para estimular el desarrollo folicular múltiple
La estimulación hormonal de la ovulación se puede iniciar al comienzo de una menstruación espontánea o luego de la suspensión de anticonceptivos orales. Como ya se mencionó, se intenta estimular el crecimiento de múltiples folículos ováricos en lugar del único folículo que se desarrolla en un ciclo espontáneo. El esquema de estimulación hormonal se decide para cada mujer de acuerdo a su edad, reserva ovárica y antecedentes clínicos.
La mayoría de los medicamentos se administran por inyección subcutánea (SC) una o más veces por día. Muy pocos se administran por vía oral (VO) o intramuscular (IM). Sólo algunos de los medicamentos que se mencionan a continuación son utilizados en cada ciclo:
a) Gonadotrofinas (Puregon®, Gonal-F®, Pergoveris®, Bravelle®, Menopur®): Estas hormonas estimulan el desarrollo folicular y se utilizan por un lapso de alrededor de 10 días. Todos estos medicamentos contienen FSH (Hormona Folículo Estimulante) que es la hormona que estimula el crecimiento de los folículos ováricos (cada folículo contiene un ovocito). Algunos medicamentos contienen también LH (Hormona Luteinizante) que es una hormona que actúa junto con FSH aumentando el crecimiento de los folículos y la producción de estrógeno.
b) Citrato de Clomifeno o Inhibidores de la Aromatasa (Serophene®, Zimaquin®; Femara®): Con mucha menor frecuencia y, dependiendo del caso, en algunas pacientes se puede usar una combinación de citrato de clomifeno o inhibidores de la aromatasa (que se administran por vía oral) en asociación con gonadotrofinas.
Femara® es un inductor de la ovulación que, además de estimular la ovulación, reduce las concentraciones de estrógeno en la sangre. Se utiliza en conjunto a los medicamentos inyectables en las mujeres con cánceres que tienen receptores de estrógenos, como determinados tipos de cáncer de mama.
3. Medicamentos que se utlizan para desencadenar la ovulación:
a) Gonadotrofina coriónica humana (hCG) (Ovidrel®, Pregnyl®): La hCG es una hormona utilizada para inducir la maduración final de los ovocitos y la posterior ruptura folicular (ovulación). Los potenciales efectos colaterales incluyen, entre otros, sensibilidad de mamas, distensión y malestar en la zona pélvica. El Ovidrel® es administrado por inyección SC y el Pregnyl® puede ser administardo por vía IM o SC.
b) Agonistas de GnRH (Acetato de Leuprolide) (Lupron®): Se utiliza una dosis única al final de la estimulación. Solo es útil si no se ha utilizado previamente en el ciclo agonistas de GnRH y sirve, en algunos casos, para prevenir el desarrollo de un Síndrome de Hiperestimulación Ovarica (SHO).
4. Medicamentos que se utilizan para bloquear las descargas de LH de la hipófisis de la mujer, para así evitar la ovulación espontánea antes de la aspiración folicular.
Esto se logra con inyecciones subcutáneas diarias de un antagonista o agonista de GnRH, que se mantienen hasta la indicación de la inyección de hCG:
a) Antagonistas de GnRH (Acetato de Ganirelix o Acetato de Cetrorelix) (Cetrotide® - Orgalutran®): Actualmente son los que se utilizan con mayor frecuencia para bloquear las descargas de LH de la hipófisis de la mujer y son administrados por inyección SC en forma diaria. Se indican cuando ya hay folículos en desarrollo (de aproximadamente 14 mm. diámetro) y se mantienen por alrededor de 5 días. Los potenciales efectos colaterales incluyen, entre otros, dolor abdominal, dolor de cabeza, reacciones de la piel en el área de la inyección y náuseas, aunque éstos son muy poco frecuentes.
b) Agonistas de GnRH (Acetato de Leuprolide) (Lupron®): Se indican con menor frecuencia y se usan diariamente por vía SC desde la suspensión del anticonceptivo (antes que llegue la menstruación programada) o desde la fase lútea del ciclo menstrual previo al que se iniciará la estimulación. Los potenciales efectos colaterales (muy poco frecuentes) se evidencian solo con su uso prolongado e incluyen, entre otros, bochornos, sequedad vaginal, pérdida ósea, náuseas, vómitos, reacciones de la piel en la zona de la inyección, retención de líquido, dolor muscular, dolor de cabeza y depresión.
La estimulación de la ovulación dura, en promedio, entre 10 y 14 días. Durante este período se hace un seguimiento ecográfico para evaluar el crecimiento de los folículos, que consta de 3 a 4 ecografías transvaginales y además se toman algunas muestras de sangre (que no requieren ayuno) para medir el nivel de Estradiol (hormona producida por los folículos en desarrollo). Éste debe aumentar a medida que los folículos crecen.
Cuando al menos tres folículos han alcanzado un tamaño promedio de 18 a 20 mm, se inyecta el medicamento para desencadenar la ovulación. Éste es el encargado de completar la maduración folicular. Alrededor de 36 horas después se programa la aspiración folicular (punción ovárica).
Complicaciones o efectos indeseados de la estimulación de la ovulación
Con aquellos medicamentos de uso SC se pueden producir, ocasionalmente, hematomas, enrojecimiento, hinchazón u otras molestias en la zona de la inyección. En forma excepcional se puede producir una reacción alérgica.
Los efectos colaterales de las gonadotrofinas incluyen, entre otros, fatiga, dolor de cabeza, aumento de peso, cambios de humor, náuseas y, muy infrecuentemente, producción de trombos (coágulos) en los vasos sanguíneos.
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHEO): Es una respuesta exagerada del ovario a la estimulación de la ovulación en que el número de folículos en crecimiento es mucho mayor que el deseado. Ocurre en el 1-5% de las pacientes y esta probabilidad está aumentada en mujeres jóvenes con síndrome de ovario poliquístico.
Se caracteriza por un aumento del tamaño de los ovarios y además se produce una alteración de la permeabilidad en las paredes venosas, dando salida a suero que se acumula en la pelvis y cavidad abdominal. Se produce distensión abdominal por acumulación de líquido o ascitis y, cuando el cuadro es severo, también se puede producir derrame pleural. En este último caso se pueden originar alteraciones de la coagulación, alteración de la función renal, hemoconcentración, alteración de los electrolitos plasmáticos y disminución de los niveles de albúmina. Esto es una condición transitoria que a veces requiere hospitalización para una mejor vigilancia. Ocasionalmente se requiere drenar el líquido acumulado en la cavidad abdominal para aliviar la distensión.
Si se toman las medidas adecuadas de prevención estos casos severos sólo afectan a un pequeño porcentaje de mujeres que se someten a ciclos de estimulación para fecundación in vitro (0,1 a 0,2% de todos los ciclos de tratamiento). El conocimiento actual, el seguimiento ecográfico y el acceso a mediciones rápidas de la hormona Estradiol permiten en la mayoría de los casos predecir este cuadro con suficiente anticipación. En estos casos se puede suspender la estimulación y/o se puede usar análogos de GnRH para desencadenar la ovulación además de albúmina endovenosa o soluciones de almidón durante la aspiración folicular y en días sucesivos. En algunas ocasiones se prefiere no hacer la transferencia embrionaria en ese ciclo: se vitrifican todos los embriones que llegan al estado de blastocisto con lo que se evita el agravamiento y prolongación del SHEO que suele ocurrir con el embarazo. Estos blastocistos se transfieren en un ciclo posterior, libre de riesgo de hiperestimulación.
En el otro extremo, la estimulación puede resultar en el desarrollo de muy pocos folículos con la obtención de pocos o ningún ovocito en la recuperación ovocitaria, o incluso puede ser necesario cancelar el ciclo antes de la misma, por escasa cantidad de folículos.
Otra consecuencia frecuente es la formación de quistes ováricos después de terminado el ciclo. Éstos son quistes funcionales (no tumorales), que desaparecen en forma espontánea con el tiempo o con el uso de anticonceptivos orales.
Torsión ovárica: El ovario en un ciclo espontáneo mide 3,0 x 2,5 x 1,0 cm. El ovario hiperestimulado puede duplicar o triplicar su tamaño y peso. Esto, sumado a la distensión abdominal, puede facilitar la torsión del ovario sobre su eje, obstruyendo su vascularización.
Este cuadro provoca intensos dolores cólicos que no ceden con analgésicos corrientes. Si el cuadro no se resuelve espontáneamente, se puede producir necrosis (muerte celular), con destrucción y hemorragia del tejido ovárico.
La ecografía con doppler de los vasos del ovario ayuda en el diagnóstico. Esta es una emergencia médica que requiere de solución inmediata. El tratamiento es quirúrgico por vía laparoscópica. El ovario se intenta destorcer y, si rápidamente recupera su vitalidad, no es necesario extirparlo. Al contrario, si el compromiso circulatorio es tan extenso que no permite la sobrevida del ovario hay que removerlo. Esta patología se presenta en menos de un 1% de los casos.
Estimulación de lo ovulación y riesgo futuro de cáncer: Sobre la posibilidad de que los medicamentos para estimular la ovulación puedan aumentar el riesgo de desarrollar cáncer de mama o de ovarios hay información limitada, pero de buena calidad. En la actualidad, la mayoría de los estudios que han evaluado este problema no han encontrado una correlación directa significativa entre el uso de medicamentos para estimular la ovulación y enfermedades de la mama y ovarios. Por otro lado, es importante saber que tener un embarazo de término parece tener un efecto protector (de hecho puede disminuir las posibilidades) para ambos cánceres, de mama y ovarios.